CAG预激方案治疗老年人急性髓细胞白血病的临床观察

钱思轩  李建勇  沈云峰  蒋元强  陆化  吴汉新 徐卫  程蕴琳 盛瑞兰基金项目：江苏省135工程医学重点人才资助项目( RC2002044)作者单位：210029南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科（钱思轩、李建勇，陆化、吴汉新、徐卫、盛瑞兰），老年科（程蕴琳）；南京医科大学附届无锡医院血液科（沈云峰、蒋元强）

    通讯作者：李建勇，Email：lijianyonglm@medmail.com.cn

    [摘要]目的 探讨小剂量阿糖胞苷( Ara-C，C)和阿克拉霉索(Acla, A)联合粒细胞集落刺激

因子(G-CSF，G)治疗老年人急性髓细胞白血病(AML)的疗效和不良反应。 方法 回顾性分析60～81岁的。AML患者52例，男28例，女24例。5例曾接受2个疗程正规剂量的化疗，均未缓解；40例作染色体核型分析，10例为预后不良染色体异常。52例均采用CAG预激方案治疗，即Acla 10 mg/d，第1～8天，Ara-C10 mg/m²，1次/12 h，第1～14天，G-CSF 200 μg·m^-2·d^-1，第1～14天。 结果 化疔后总有效率69. 2%，完全缓解(CR)率55. 8%。初诊患者CR率为65.7%；复发、难治患者为35.2%；≥70岁患者为44. 4%。10例预后不良染色体异常的患者完全缓解4例。全组早期病死率7.7%，总生存期中位时间14个月。化疗的不良反应圭要为骨髓抑制，未见严重的非造血系统不良反应。 结论 CAG预激方案为治疗老年人AML的比较有效、安全的方案。

    [关键词] 白血病，粒细胞，急性；阿糖胞苷; 阿柔比星；粒细胞集落刺激因子

Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor priming(CAG regimen) in elderly patients with acute myeloid leukemia   

QIAN Si--xuan* , LI Jian-yong, SHEN Yun- feng, JIANG Yuan-qiang, LU Hua, WU Han-xin, XU Wei, CHENG Yun-lin, SHENG Rui-lan.

*Department of Hematology, The First Affitiated Hospital of Nanjing Medical  University ,Nanjing 210029 ,China

Corresponding author: LI Jian-yong, Email: lijianyonglm@medmail. com. cn

    [Abstract]  Objective  To evaluate the efficacy and toxicity for the protocol of Iow-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML).Methods A total of fifty-two elderly patients

with AML were enrolled. Twenty-eight patients were male, and 24 were female, with ages ranging

from 60 to 81 years (median, 65 years). Complete remission (CR) had not been achieved in five patients after 2 courses of a standard induction regimen including daunorubicin and cytarabine or an equivalent anthracycline-based regimen. Cytogenetic analysis was performed in 40 patients, and unfavourable cytogenetic aberrations were found in 10 patients. All patients were treated with CAG regimen including low-dose cytarabine (10 mg/m² per 12 hours, day l to 14), aclarubicin (10 mg per day, day l to 8), and G-CSF priming (200 μg/m² per day, day 1 to 14). Results The overall response rate was 69.2% , and 29 of 52 (55. 8%) patients achieved CR, including 23 of 35 (65.7%) patients with previously untreated AML, 6 of 17 (35.2% ) patients with refractory, relapsed and secondary AML. Four of 9 (44. 4%) patients were aged over 70 years, 4 of 10 (40. 0%) patients with unfavourable cytogenetic aberrations reached CR. The early death rate was 7.7%. The median overall survival duration was 14 months.  Myelosuppression was mild to moderate, no severe nonhematologic toxicity was observed. Conclusions CAG priming regimen as an induction therapy is well tolerable and effective in elderly patients with AML.

     [Key words] Leukaemia, myelocytic, acute; Cytarabine; Aclarubicin; Granulocyte colony-stimutating factor

标准剂量蒽环类抗生素和阿糖胞苷( Ara-C，C)联合诱导方案和大剂量强烈化疗已使<60岁的急性髓细胞白血病(AMI)患者预后明显改善。由于老年AML患者对化疗的耐受能力差，致使治疗效果远不及非老年患者，诱导化疗后完全缓解(CR)率为40%～55%，早期病死率高达19%～29%^[1-2]。为此，多年来血液病科医生不断探索治疗老年人AML有效、且能降低早期死亡的化疗方案。日本Saito等^[3]首次采用阿克拉霉素( Acla，A)、小剂量Ara-C和粒细胞集落刺激因子(G-CSF，G)组成的CAG预激方案治疗AML，取得初步肯定的疗效。鉴于此，我们自2001年以来，对老年初发、复发及难治的AML患者采用CAG预激方案治疗，取得较好疗效，现报道如下。

对象和方法

  一、对象

    1．临床资料：选择2001年3月至2006年2月南京医科大学第一附属医院及其附属无锡医院血液科住院老年患者52例，年龄60～81岁，中位年龄65岁，其中60～69岁43例，70～81岁9例；男28例，女24例。按法、美、英国协作组(简称FAB)分型标准^[4]分为：原发性AML 50例，包括M₀ 1例、M₁ 5例、M₂ 31例、M₄ 3例、M₅ 9例、M₆ l例；慢性髓细胞白血病急性粒变( CML-BC)2例。初治35例，复发7例，难治10例。入组前已采用完整的2个疗程含蒽环类抗生素的化疗方案治疗者5倒，其中米托葸醌（或柔红霉素）+足叶乙甙+Ara-C( MEA)治疗4例，去甲氧柔红霉素+Ara-C治疗1例。剂量为：米托蒽醌8～10 mg/d，第1～3天；柔红霉素60 mg/d，第1～3天；Ara-C 150 mg/d，第1～7天；足叶乙甙100 mg/d，第5～7天；去甲氧柔红霉素10 rng/d，第1～3天；但均未缓解。

    2．分组：治疗前常规进行骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、血常规、心电图、肝肾功能、电解质、乳酸脱氨酶、胸X线片等检查。患者治疗前按东部协作组体能状态计分(ECOG)为O～3级。初诊时白细胞>20×l0⁹/L者9例，其中3例≥100×10⁹/L。40例进行了染色体核型分析，根据细胞遗传学结果^[5]，将患者分为3组：(1)预后良好组：t(8；21)、inv(16)；(2)中等预后组：+8、+22、del (7q)、del (9q)、11q23等；(3)预后差组：-5、-7、del(5 q)、3q异常及复杂染色体异常。

    二、方法

    1．化疗方案：52例均在普通病房接受CAG预激化疗方案，Acla 10 mg/d，静脉滴注，第1～8天；Ara-C 10 mg/m²，皮下注射，1次/12h，第1～14天,G-CSF 200 μg·m^-2·d^-l，皮下注射，第1～14天，首次于化疗前12 h使用。当白细胞>20×l0⁹/L时停用G-CSF。 2例CML-BC患者仅接受CAG方案化疗。

    2．监测指标：治疗期间监测血常规及肝肾功能、乳酸脱氢酶等。当患者体温≥38.5℃则做病原学检查，包括血培养及分泌物培养，及时应用广谱抗生素；同时加强支持治疗。血红蛋白≤60 g/L或感心慌、明显乏力时，予以红细胞悬液，血小板≤10×l0⁹/L或有出血表现时予以血小板悬液。当血象恢复或停止化疗3周后复查骨髓，中位时间为化疗结束后19 d。

    3．疗效判断：CR、部分缓解(PR)参见文献^[4]，有效率为CR+PR。诱导治疗后8周内死亡为早期死亡。

    三、统计学方法

    生存期时间为从诱导化疗开始至最后一次随访或死亡的时间。本组所有数据均通过SPSS 10.0软件分析，总生存率根据Kaplan-Meier生存分析。

结    果

一、治疗结果

    52例患者均顺利完成CAG化疗方案。化疗后CR 29例（55.8%），PR 7例(13.5%)，无效16例(30.8%)，总有效率69.2%。初诊者35例CR率为65.7%，复发和难治者CR率仅35. 2%；60～69岁CR 25例(58.1%)，70～81岁CR 4例；白细胞<20×l0⁹/L 43例中CR 24例(55.8%)，白细胞(20～100)×l0⁹L/6例中CR 4例，≥100×10⁹/L 3例中CR 1例；染色体良好2例中CR 1例，中等28例中CR 19例(67.9%)，染色体差10例中CR 4例；2例CML-BC患者均未缓解。

    治疗期间输红细胞悬液中位剂量为8 U(2～16 U)，血小板悬液中位剂量为40 U(10～140 U)。

    二、不良反应

化疗后最主要的不良反应为骨髓抑制，根据WHO毒性分级标准^[6]：48例(92.3%)发生血液学4级毒性反应，中性粒细胞<0.5×l0⁹/L的中位时间为12 d(3～24 d)，血小板<20×l0⁹/L的中位时间11 d(2～21 d)。48例(92.3%)患者在诱导治疗期间或骨髓抑制期出现体温高于38℃，持续发热的中位时间为11 d(3～20 d)；其中肺部感染24例，肛周感染4例，败血症和胆道系统感染各3例，泌尿系统感染2例，阑尾炎l例，11例无明确感染灶。44例经广谱抗生素及（或）抗真菌药治疗，体温逐渐恢复正常，体能状态恢复；4例(7.7%)因严重感染、心肺功能衰竭早期死亡。  

 化疗期间胃肠道毒性反应较轻，恶心、呕吐18例，毒性1级为10例、2级6例、3级2例，应用止吐药物均能控制症状。出现l级丙氨酸转氨酶毒性反应3倒，余未发现肝功能、总胆红素异常。52例均未发生因药物导致或加重心、肾功能衰竭及神经毒性反应。

    三、随访

患者经CAG方案化疗达CR或PR后，根据患者体能状态、脏器功能及骨髓增生状态而选择不同的化疗方案继续或缓解后治疗。所有患者通过定期住院化疗、门诊随访及电话随访至2006年6月，中位总生存时间为14个月(1～60个月)；60～69岁和70～81岁组中位生存时间分别为23个月和10个月；染色体中等预后与预后不良患者的中位生存时间分别为15个月和7个月。

讨  论

近20年，对AML的治疗效果有了很大提高，经标准化疗后CR率达56%～74%，10%～15%的患者早期死亡；而老年人AML的疗效却并不令人满意，年龄与化疗CR率呈线性负相关，60～69岁CR率52%、70～75岁CR率39%，治疗相关死亡率达30%^[7]。Kantarjian等^[2]对998倒65岁以上，体能状态0～2级，心脏、肾和肝功能正常的老年AML患者采用正规剂量的化疗，结果总CR率为45%，早期病死率高达29%。

    本研究中采用治疗强度介于姑息化疗和标准的柔红霉素加Ara-C间的CAG预激方案治疗，初步显示，该方案疗效优于姑息性治疗，对于老年患者、体力ECOG状态O～3级、无重要脏器功能衰竭的AML患者是较为有效、安全的治疗方案。

    体外研究显示，几乎所有的AML患者的幼稚细胞上均表达G-CSF受体，G-CSF可刺激白血病细胞克隆性增生，长期使用则可能诱导AML细胞的分化，抑制白血病克隆的自我更新，促使G₀期细胞进入细胞周期并增强细胞内药物的代谢，可以增加Ara-C和蒽环类药物对白血病克隆的细胞毒性^[3]。Hofmann等^[7]采用G-CSF与正规剂量去甲氧柔红霉素+Ara-C+足叶乙甙治疗50岁以上的AML患者，总CR率达62%，总生存率和无复发率明显高于同剂量不含G-CSF的方案。

    在AML患者中，老年、复杂异常核型是重要的不利因素。有文献报道≥65岁的AML患者，总中位生存期为2个月，仅6%-7%老年患者生存期超过2年^[8]。Kantarjian等^[2]统计了998例65岁以上的AML和高危骨髓增生异常综合征，29.7%患者为复杂染色体核型，仅2.5%患者为良好染色体，而具有高度不利因素的患者CR率<20%，早期死亡率达50%以上。本组52例患者均在普通病房接受化疗，年龄>70岁和具有不利染色体的患者分别为9例和10例，CR均为4例，中位生存时间分别为10个月和7个月。所以CAG对高龄和具有不利染色体患者仍有较高的CR率和生存期。初诊时白细胞增高为患者的不利因素，本组前者预后差于白细胞正常者。

    CAG方案的不良反应较轻，治疗相关死亡率低。对于骨髓再生能力差、脏器功能已逐渐衰退的老年患者，是较理想的诱导化疗方案之一。

参考文献

[1] Tallman MS. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2005 ,143-150.

 [2] Kantarjian H, Obrien S, Cortes J, et al. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer, 2006,106:1090-1098.

 [3] Saito K, Nakamura Y, Aoyagi M, et al. Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor (CAG regimen) for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia (AML) and previously untreated elderly patients with AML, secondary AML, and refractory anemia with excess blasts in transformation. Int J Hematol, 2000, 71:238-244.

[4]张之南.血液病诊断与疗效标准.第2版.北京:科学出版社 1998.168-175.

[5] Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML analysis of 1612 patients entered into the MRC AML 10 Trial. The Medical Research Council Adult and Children''''''''''''''''s Leukaemia Working Parties. Blood,1988,92: 2322-2333.

[6] Miller AB, Hooqstraten MB, Staquet M, et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer,1981,47 :207-214.

[7] Hofmann WK, He.il C, Zander C, et al, Intensive chemotherapy with idarubicin, cyzarabine, atoposide, and G-CSF priming in patients with advanced myelodysplastic syndrome and high-risk acute myeloid lcukemia. Ann Hematol, 2004, 83:498-503.

[8] Lang K, Earle CC, Foster T, et al. Trends in the treatment of acute myeloid leukemia in the elderly, Drug Aging, 2005,22:943-955.